甘露三年（前51年），刘骜生于甲馆画堂，汉宣帝刘询的嫡长孙。汉宣帝非常喜欢他，并亲自给他起名刘骜，子太孙。经常把他带在自己身边。

黄龙元年（前49年），汉宣帝病逝，刘骜的父亲汉元帝刘奭继位。初元二年（前47年）四月，刘骜被封为太子。刘骜年轻时爱读经文，喜欢用词，为人宽容谨慎。有一次元帝急招，他不敢横过弛道（皇帝的专用道），只好绕了一圈才迟迟见到元帝。元帝知道了整件事后，他非常高兴，下令太子以后可以直接横过弛道。这一事件反应了刘骜谨慎的一面。后来他沉溺于声色，经常假借同性情人富平侯张放的名义在长安郊外游玩。元帝曾经想把傅昭仪的儿子山阳王刘康（汉元帝的次子，哀帝刘欣之父）立成太子。因为刘骜是宣帝的爱孙，以及侍中史丹出面保住刘骜的太子之位。

竟宁元年（前33年）五月，汉元帝刘奭去世。六月，皇太子刘骜为汉成帝继位，刘骜生母王政君被尊称为孝元太后，从那一天起，外戚王氏家族堂而皇之的登上了西汉王朝的政治舞台，成为控制国家生死的决策者，也为后来的王葬乱国埋下伏笔。

在刘骜统治期间，他生活荒淫，偏爱赵飞燕和赵合德姐妹，在政治事务上懒惰。他把朝政事务委托给了他外家诸位舅舅，他的权力逐渐被王氏外戚们所掌握。太后的七个兄弟都封了侯，老大王凤官位比大司马大将军领尚书事还要高。王政君的侄子王莽，也开始崭露头角。王莽是王曼的儿子，王曼很早就去世了，王家的其他兄弟都被封侯之后，只有王莽变得孤独贫穷。王政君怜惜，将王莽和他的母亲供养在东宫。王莽知书达理、勤奋好学、学识渊博，对母亲和寡嫂恭谨周到，这与其他王家子弟形成鲜明对比。伯父王凤生病，王莽亲自尝了尝汤药，衣带不解的照顾几个月。王凤死前曾将托付给成帝。因此王莽升黄门郎，射声校尉，后来又被封新诸侯，升迁骑都尉、光禄大夫、侍中。王莽既不傲慢也不浮躁，他越是节俭，他就越是把衣服分散给他的宾客，他就越是出名，他就越是和达官贵人交朋友。在位者竞相推荐他，而游士则为他宣传。最终登上了大司马的位置。

公元前7年2月，刘骜在未央宫住了一夜，第二天早上起床，弯腰系袜带时，突然中风病倒在床，不能动弹，就此死在未央宫。他在位二十六年，享年46岁。刘骜死后，谥号为成帝。