唐朝初期，为巩固西北边防所进行的斗争持续了很长时间，斗争的主要对手是西突厥。640年唐军袭破高昌,设置安西都护府,不久再攻破龟兹，设置以龟兹、疏勒、于阗、焉耆为军事据点的安西四镇。此后，“丝绸之路”畅通了,西北边防得到了初步巩固。但安西都护府管辖地区十分辽阔，境内部族的关系复杂，更因为670年以后，吐蕃北扰，突厥贵族多次制造叛乱,四镇几次易手，唐朝西疆仍然动荡不安。

679年（唐调露元年），突蹶贵族阿史那都支投靠吐蕃起兵叛唐，牙帐设在碎叶水以北40里的羯丹山，自称十姓可汗。与此同时，留居长安的波斯王子泥涅斯要求归国。唐政府便任命吏部侍郎裴行俭为使节、王方翼为副使,护送泥涅斯取道碎叶回国,同时负责平定阿史那都支叛乱。裴、王一行由长安到西州（今吐魯番）,招募“豪杰子弟千余人”为部伍，行抵龟兹。裴行俭“阳为畋猎（佯装打猎）”麻痹阿史那都支，经十天急行军,直抵羯丹山，在牙帐前俘虏了都支,平定了叛乱;同时完成了护送任务,和泥涅斯在碎叶分手。裴行俭押解都支返回长安，留下王方翼负责修筑碎叶城，进行镇抚。

685年（唐武则天垂拱元年）,武则天任命弥射子元庆为昆陵都护，步真子斛瑟罗为蒙池都护。不久召回元庆，斛瑟罗独领西突厥十姓部落。其后被东突厥所劫掠，部众散亡。唐朝西疆再次陷入混乱。692年（唐武则天如意元年） ,唐政府不得不派大将王孝杰大破吐蕃，收复四镇，并派戍兵3万来镇守。703年1月7日（唐武则天长安二年十二月十六日），唐政府下令在庭州（今新疆吉木萨尔北）分安西设北庭都护府，统领突厥十姓、突骑施、葛逻禄筝部，管辖东起今阿尔泰山，西到咸海，北抵巴尔喀什湖和额尔齐斯河上游，南至天山的广大地区。

安西和北庭两个都护府的建立使西域统一于全国， 同内地更为紧密地结合在一起。